No se sabe a ciencia cierta cuándo se construye la fortificación, ya que no existen documentos que lo clarifiquen, aunque habría indicios que la situarían en época visigoda.
Durante el dominio almohade, en 1171, Jucef Abu Jacub, rey de Isbilia, ordena la construcción en esa zona del río de un puente flotante sobre una hilera de barcas para unir las orillas este y oeste, el Puente de Barcas. Las cadenas de ese puente estarían unidas al entonces llamado Castillo de Gabir. Además, el mismo año el rey canalizó el agua del Guadalquivir desde el Castillo hasta el interior de la ciudad.
El conjunto defensivo estaba formado por el propio Castillo, defendido por una muralla con diez torres, un foso y una barbacana.
En el interior de sus muros aún hoy en día podemos encontrar restos de las antiguas estancias que componían el Castillo, como por ejemplo la casa del portero, las cuadras, las casas del nuncio y del notario, así como las propias cárceles, la casa del primer inquisidor, y la Sala de Audiencias Secundarias.
Las celdas, pequeñas y oscuras, se situaban junto a la actual calle San Jorge. Había un total de entre 26 y 30 cárceles secretas y otras 12 situadas en las torres que antiguamente tenía la fortaleza, en concreto en una de ellas, la de San Jerónimo, albergaba la cámara del tormento.
Por último, se encuentran las ruinas correspondientes a la casa del Primer Inquisidor, responsable del buen funcionamiento del tribunal. Su vivienda destacaba sobre el resto conforme a la altura de su cargo.
El Callejón de la Inquisición formaba parte de la fortificación, en la actualidad comunica la calle Castilla con el paseo Nuestra Señora de la O.
En 1248 el almirante de Fernando III Ramón de Bonifaz, rompería las cadenas y con ella la barrera del puente. Esto ayudaría a Fernando III a tomar la ciudad. Desde entonces y hasta 1280 el castillo pertenecería a la Orden Militar de San Jorge, patrón de los caballeros y los soldados.
La importancia defensiva del castillo fue disminuyendo con los siglos y en 1481 se convertiría en sede de la Inquisición Española, que lo abandonaría en 1626 debido al continuo deterioro de sus muros a causa de las fuertes crecidas del río. Tras esto, fue cedido al conde duque de Olivares, el cual se ocupó de sus reparaciones y cuidados y de la vigilancia sobre las mercaderías realizadas a sus puertas.
De acuerdo con Giorgio Vasari, el artista florentino Pietro Torrigiano fue apresado por la Inquisición y fallecería en el Castillo de San Jorge en 1522 en una especie de huelga de hambre, aunque es posible que esta historia sea apócrifa.
En 1639 volvería a ser de la Inquisición hasta su marcha definitiva en 1785. Fue entonces ocupado por el Colegio de las Becas.
Entre 1800 y 1803, el castillo fue demolido y se crea un ensanche desde la plaza del Altozano hasta la calle Castilla, con la creación de una nueva calle denominada de San Jorge y se edifica un mercado de abastos.
En 1805 Beethoven estrena su ópera Fidelio, sobre una prisión sevillana donde a finales del siglo xviii existen presos de conciencia. Si bien no lo nombra específicamente en el texto, es muy probable que el compositor se estuviera refiriendo al Castillo de San Jorge. En los últimos años Sevilla ha intentado poner en valor su pasado operístico con la iniciativa Sevilla, ciudad de ópera, y esto ha incluido la inserción del castillo en recorridos turísticos sobre la herencia operística de Sevilla y la colocación de una placa conmemorativa en el lugar.
En 1823 se instala en el solar del castillo el Mercado de Triana, que ha seguido en funcionamiento hasta la actualidad con sucesivas reformas. Bajo el mercado se llevaron a cabo numerosas excavaciones arqueológicas, que concluyeron en la necesidad de musealizar los restos.
En 2009 el Ayuntamiento de Sevilla inauguró el proyecto del Castillo de San Jorge, creando así un centro de interpretación de las ruinas y de la represión religiosa que supuso la Inquisición Española.
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